氣流流型測試，亦稱為氣流可視化研究或煙霧研究（smoke studies），是無菌藥品GMP現(xiàn)場檢查中的關鍵環(huán)節(jié)之一，受到NMPA、EU、FDA及WHO等監(jiān)管機構的密切關注。由于其復雜性及執(zhí)行中的多樣性，氣流流型測試常成為缺陷項的“重災區(qū)”。
確保潔凈室的空氣環(huán)境和氣流流型符合規(guī)定要求，對于保證產品的質量和安全性至關重要。因此，氣流流型測試的符合性不僅僅是制藥企業(yè)生產過程中的難點，也是各企業(yè)必做的一項重要測試。
煙霧試驗考察不全面：這一缺陷往往源于測試設計的局限性或執(zhí)行過程中的疏忽；
煙霧試驗中出現(xiàn)亂流：這一缺陷是氣流流型測試中最為直觀也最為嚴重的問題之一。
根據(jù)常見的發(fā)現(xiàn)項描述，歸納出常見的缺陷類型如下：
- 沒有氣流流型測試，或者相關程序文件未進行要求
- 沒有主設備之外的設備或部件的氣流流型測試
- 干預操作無法證明單向流，測試停留時間太短，或者未對關鍵干預進行動態(tài)測試
- 無菌操作違反了first air的原則
- 在操作過程中產生了湍流
那我們怎么規(guī)避和解決以上這些常見的缺陷項呢？對此，我們總結了以下五個方面：
應保證潔凈區(qū)相對相鄰低級別區(qū)域的負壓（這里包括靜態(tài)和動態(tài)）。
1）應對關鍵區(qū)域（A級）或單向流區(qū)域進行氣流流型試驗，確保整個A級區(qū)的單向流狀態(tài)。
2）應對關鍵區(qū)域和相鄰區(qū)域進行氣流流型試驗。
?證明空氣沒有從較低級別區(qū)域進入到較高級別區(qū)域（這里對于動態(tài)，應考慮人員操作）。
?證明空氣不會從不太潔凈區(qū)域（比如地板）到較高級別區(qū)域，或不會經過人員或設備等可能會導致污染被帶到較高級別的區(qū)域（從這一點上來講，應保證為first air）。
?應研究灌裝區(qū)域的小出口與相鄰潔凈室的空氣流型。
應在開放式隔離器接口處進行氣流流型研究，以證明沒有空氣進入。
?單向流應不受凍干機裝載裝置和卸載區(qū)排氣的影響。
?應在CCS中論證環(huán)境監(jiān)測采樣不會對A/B級氣流流型造成不利影響。
1）干預和狀態(tài)
?氣流流型應考慮靜態(tài)和動態(tài)條件，動態(tài)應考慮常規(guī)干預和非常規(guī)干預。
?氣流流型應根據(jù)實際生產條件，操作等的變化而進行更新。
?應根據(jù)環(huán)境監(jiān)測干預制定氣流流型研究（干預），應根據(jù)氣流流型結果確定環(huán)境監(jiān)測計劃。
2）條件
?應先確認空氣流速，再進行氣流流型研究，并應把氣流流型研究與空氣流速狀態(tài)相關聯(lián)。根據(jù)FDA無菌工藝生產指南，可以在距離過濾器15厘米左右進行測試。根據(jù)PDA PTC和ISO 14644-3，可以在15-30厘米處或臺面進行測試。
?應確認過濾器過濾面的風速一致性，因為不同位置的風速變化可能影響空氣流型。
3）管理
?應保留氣流流型的錄像，并且氣流流型并有書面總結和結論，評估對操作的影響和設備的評估。
?氣流流型應作為培訓計劃的一部分。
?操作對于保持無菌狀態(tài)或無菌操作非常重要，尤其是應考慮干預操作一致性對氣流流型的影響。
除以上要求外，應考慮不同人員的操作情況。培養(yǎng)基模擬灌裝要求所有人員參與相關驗證，對于煙霧試驗無具體要求，但是應保證參與煙霧試驗的人員操作的一致性，即應與培養(yǎng)基模擬灌裝的操作一致性。如需要，可以考慮身材或慣用手的不同，進而選擇有代表性的人員進行操作。
1）需要考慮無菌生產操作的相關變化的影響，評估是否需要重新進行氣流流型試驗。
2）根據(jù)PDA 關于無菌生產的PTC（Points to Consider），需要至少5年進行一次周期性的氣流流型試驗。建議周期性氣流流型試驗包括動態(tài)和靜態(tài)，以評估動態(tài)生產工藝的氣流模型以及靜態(tài)條件下的層流條件確認。
3）中國藥典9205建議每24個月進行一次單向流測試。
根據(jù)ISO 14644-3，可以使用的氣流流型測試包括：
?示蹤線法，即使用纖維進行示蹤，但示蹤物質不應成為污染源。應制定程序確保氣流研究后對潔凈室進行適當?shù)那鍧嵑拖尽?/p>
?示蹤劑法，但示蹤物質不應成為污染源。應制定程序確保氣流研究后對潔凈室進行適當?shù)那鍧嵑拖尽?/p>
?通過圖像處理技術的氣流可視化方法。
?通過測量速度分布的氣流可視化方法。
另外還有一些注意點：
?拍攝前，應有確認的干預清單支持氣流流型研究。
?氣流流型研究，應針對不同狀態(tài)（動態(tài)/靜態(tài)，應考慮不同工序設備不同運行狀態(tài)對氣流的影響）。
2、標準
?單向流應是沿氣流方向平行到達終止點。
?在單向流的關鍵區(qū)域內，應不產生湍流。
?整個無菌操作過程不應存在工作臺面不應該存在氣流反卷。
?與相鄰區(qū)域的氣流流型，氣流應從高級別向低級別。
?對于干擾操作，應將氣流流型與無菌操作相關聯(lián)，應根據(jù)氣流流型的結果，確定無菌操作。比如開/關門速度。并應與生產批記錄一致。做到：干擾試驗，氣流流型，批記錄，現(xiàn)場操作，四者一致。
?操作結束后，氣流應很快恢復。
?應保證煙霧清晰和明顯，尤其是背景和煙霧顏色一致時，可能無法看清。
?拍攝應標明發(fā)煙位置，拍攝位置，拍攝目的（比如加膠塞干擾）。
?發(fā)煙方向應與氣流流向一致，避免產生切向流。
?拍攝的單個位置的氣流流型視頻，應保持足夠的時間。
?不宜包括無關鏡頭。
?可以使用場記板，以便在剪輯時，通過聲音波形快速識別不同場景的開始拍攝時間點。
?視頻應保留一份原版，一份剪輯版（只是對無關內容的剪輯，拍攝的整個過程仍然可見）。
?同一位置的不同拍攝角度，可以多框同畫。
?對于特定過程，拍攝和剪輯，應該體現(xiàn)完整的過程，不能設計轉場。
做好以上5個方面，即可預防和應對氣流流型測試的常見缺陷。如果您還有相關問題，可直接與北京中邦興業(yè)技術工程師團隊交流咨詢，為您提供一對一專業(yè)解答。
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