微生物監(jiān)測(cè)應(yīng)該遵循什么標(biāo)準(zhǔn)呢？讓我們看看ISO 14698:2003和EN17141:2020。
ISO 14698:2003概述
第1部分：ISO 14698-1:2003概述了潔凈室和相關(guān)受控環(huán)境中生物污染控制的一般原則和方法。該標(biāo)準(zhǔn)建立了一個(gè)評(píng)估和控制生物污染的正式系統(tǒng)，確保潔凈室技術(shù)有效地監(jiān)測(cè)和減輕污染風(fēng)險(xiǎn)。以下是ISO 14698-1的關(guān)鍵要素概述：
ISO 14698第1部分的關(guān)鍵原則
危害識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
?識(shí)別潛在危害：確定可能影響生產(chǎn)過(guò)程或產(chǎn)品質(zhì)量的生物污染源。
?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：評(píng)估這些危害發(fā)生的可能性，并確定預(yù)防或控制措施。
風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的指定
?風(fēng)險(xiǎn)區(qū)分類：根據(jù)污染風(fēng)險(xiǎn)水平對(duì)潔凈室內(nèi)的不同區(qū)域進(jìn)行分類。
?控制措施：實(shí)施程序和條件，以消除或減少這些區(qū)域內(nèi)的生物污染機(jī)會(huì)。
控制限值和監(jiān)測(cè)
?確定控制限值：為每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)確定可接受的生物污染水平。
?監(jiān)測(cè)計(jì)劃：制定定期監(jiān)測(cè)計(jì)劃，以一致地觀察和測(cè)量生物污染水平。
糾正措施
?觸發(fā)條件：設(shè)定條件，一旦滿足，需要立即采取糾正措施。
?糾正程序：實(shí)施程序以解決和糾正生物污染事件。
驗(yàn)證和文件
?驗(yàn)證程序：建立測(cè)試和補(bǔ)充程序，以驗(yàn)證生物污染控制系統(tǒng)的有效性。
人員培訓(xùn)
培訓(xùn)計(jì)劃：為潔凈室人員制定和實(shí)施培訓(xùn)計(jì)劃，以確保他們了解生物污染控制實(shí)踐和程序。
目標(biāo)
?推廣衛(wèi)生實(shí)踐：確保潔凈室內(nèi)的所有活動(dòng)都符合高標(biāo)準(zhǔn)的清潔和衛(wèi)生。
?最小化污染風(fēng)險(xiǎn)：降低影響生產(chǎn)過(guò)程或產(chǎn)品質(zhì)量的生物污染風(fēng)險(xiǎn)。
?確保合規(guī)性：使?jié)崈羰覍?shí)踐符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管要求。
實(shí)施
為了有效實(shí)施ISO 14698-1，企業(yè)需要建立一個(gè)量身定制的正式體系，以滿足其特定的需求和條件。這包括制定適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控指南、人員培訓(xùn)計(jì)劃和全面的文檔實(shí)踐。最終目標(biāo)是及時(shí)檢測(cè)和控制生物污染，確保清潔安全的生產(chǎn)環(huán)境。
第2部分：ISO 14698-2:2003為評(píng)估和解釋在潔凈室和受控環(huán)境中收集的微生物數(shù)據(jù)的方法提供了指導(dǎo)。這部分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于確保生物污染控制措施的有效性以及收集的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確反映微生物污染水平至關(guān)重要。
ISO 14698第2部分的關(guān)鍵原則
微生物數(shù)據(jù)評(píng)估
?目的：提供一種標(biāo)準(zhǔn)化的方法來(lái)評(píng)估潔凈室的微生物數(shù)據(jù)。
?方法：描述了估計(jì)和解釋活顆粒取樣結(jié)果的各種方法。
數(shù)據(jù)解讀
?指導(dǎo)：就如何解釋微生物數(shù)據(jù)以評(píng)估不同風(fēng)險(xiǎn)區(qū)的生物污染水平提供詳細(xì)指導(dǎo)。
?應(yīng)用：確保數(shù)據(jù)的解釋是一致的，并與ISO 14698-1中概述的控制措施保持一致。
糾正措施和驗(yàn)證
?觸發(fā)條件：定義當(dāng)生物污染水平超過(guò)控制限值時(shí)觸發(fā)糾正措施的條件。
?核查程序：包括核查生物污染控制措施有效性的程序。
目標(biāo)
?標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估：確保采用一致的方法評(píng)估不同潔凈室和受控環(huán)境中的微生物數(shù)據(jù)。
?有效控制：通過(guò)為數(shù)據(jù)評(píng)估和解釋提供明確的指導(dǎo)方針，提高生物污染控制措施的有效性。
實(shí)施
ISO 14698-2應(yīng)與ISO 14698-1結(jié)合使用，為生物污染控制提供全面的框架。該標(biāo)準(zhǔn)幫助潔凈室操作員實(shí)施有效的監(jiān)測(cè)策略，準(zhǔn)確解釋微生物數(shù)據(jù)，并采取適當(dāng)?shù)募m正措施來(lái)維持潔凈室標(biāo)準(zhǔn)
通過(guò)遵守ISO 14698-2，組織可以確保其潔凈室環(huán)境得到有效監(jiān)測(cè)，生物污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并保持法規(guī)合規(guī)性。
有關(guān)更多詳細(xì)信息，您可以參考官方ISO 14698-2:2003文件和有關(guān)生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)資源。
“應(yīng)選擇和執(zhí)行適當(dāng)?shù)娜臃椒ê拖嚓P(guān)程序，以反映情況的復(fù)雜性和多樣性。應(yīng)使用根據(jù)書面程序和設(shè)備提供的說(shuō)明選擇的設(shè)備和方法進(jìn)行取樣
EN 17141標(biāo)準(zhǔn)概述
微生物數(shù)據(jù)評(píng)估
EN 17141:2020是歐洲標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定了潔凈室和受控環(huán)境中生物污染控制的要求和最佳實(shí)踐。本標(biāo)準(zhǔn)取代了舊的EN ISO 14698-1:2003和EN ISO 14698-2:2003標(biāo)準(zhǔn)，為確保各種潔凈室應(yīng)用中的微生物控制提供了更全面和更新的框架。
EN17141:200的主要原則和要求
生物污染控制系統(tǒng)
?EN 17141強(qiáng)調(diào)實(shí)施正式的生物污染控制系統(tǒng)。這包括識(shí)別和評(píng)估污染源、風(fēng)險(xiǎn)管理以及建立監(jiān)測(cè)計(jì)劃，以確保對(duì)微生物污染的持續(xù)控制。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
?該標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行徹底的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定潛在的生物污染源，評(píng)估污染的可能性和影響，并確定適當(dāng)?shù)目刂拼胧?。這有助于根據(jù)潔凈室環(huán)境的需求和風(fēng)險(xiǎn)量身定制生物污染策略。
環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃EN 17141概述了制定詳細(xì)環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃的必要性。該計(jì)劃應(yīng)包括：
?監(jiān)測(cè)位置和頻率
?建立警報(bào)和行動(dòng)限制
?記錄和趨勢(shì)數(shù)據(jù)的文件系統(tǒng)
?對(duì)參與監(jiān)測(cè)活動(dòng)的人員進(jìn)行培訓(xùn)和教育微生物測(cè)量方法
?該標(biāo)準(zhǔn)為選擇適當(dāng)?shù)奈⑸餃y(cè)量方法提供了指導(dǎo)，包括體積空氣取樣、表面取樣和培養(yǎng)基選擇。它強(qiáng)調(diào)對(duì)這些方法的驗(yàn)證，以確保準(zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù)收集。
控制演示
?EN 17141的一個(gè)關(guān)鍵方面是要求證明生物污染控制系統(tǒng)的有效性。這涉及對(duì)微生物數(shù)據(jù)的定期分析和趨勢(shì)分析，對(duì)不符合規(guī)范的結(jié)果進(jìn)行調(diào)查，并保持全面的記錄以支持審計(jì)和驗(yàn)證過(guò)程。
持續(xù)改進(jìn)
?該標(biāo)準(zhǔn)提倡對(duì)生物污染控制系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)審查和改進(jìn)。這包括根據(jù)新數(shù)據(jù)、技術(shù)進(jìn)步和潔凈室環(huán)境的變化定期更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、監(jiān)測(cè)計(jì)劃和控制措施。
實(shí)施
為了符合EN 17141，組織應(yīng)進(jìn)行差距分析，以確定當(dāng)前做法與新標(biāo)準(zhǔn)之間的差異。該過(guò)程涉及審查和更新質(zhì)量管理體系（QMS），以納入EN 17141的要求，確保有效識(shí)別和管理所有潛在的污染源。
主要優(yōu)勢(shì)
?加強(qiáng)生物污染控制：通過(guò)遵循EN 17141，組織可以確保潔凈室中的微生物控制水平很高，降低污染風(fēng)險(xiǎn)，提高產(chǎn)品安全性和質(zhì)量。
?監(jiān)管合規(guī)性：遵守此標(biāo)準(zhǔn)有助于組織滿足監(jiān)管要求，避免不合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)和潛在處罰。
?改進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)管理：EN 17141基于風(fēng)險(xiǎn)的方法允許采取有針對(duì)性和有效的控制措施，優(yōu)化資源使用，加強(qiáng)整體潔凈室管理。
選擇最佳采集介質(zhì)：選擇最佳的微生物培養(yǎng)采集介質(zhì)是微生物學(xué)家的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，也是一個(gè)經(jīng)常爭(zhēng)論的話題。根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，用于環(huán)境監(jiān)測(cè)的微生物培養(yǎng)基必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，能夠檢測(cè)真菌（即酵母和霉菌）以及細(xì)菌。培養(yǎng)基必須在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和溫度條件下培養(yǎng)，以確保準(zhǔn)確的結(jié)果。
（TSA 90mm瓊脂培養(yǎng)基在潔凈室中的廣泛應(yīng)用示例）
環(huán)境監(jiān)測(cè)中使用最廣泛的瓊脂
?胰蛋白胨大豆瓊脂（TSA）：主要用于需氧細(xì)菌。
?沙氏葡萄糖瓊脂（SDA）/沙氏麥芽糖瓊脂（SMA）：常用于真菌（酵母和霉菌）。
環(huán)境監(jiān)測(cè)的最佳介質(zhì)
一項(xiàng)研究表明，使用含有1%葡萄糖的TSA并在25°C下孵育5天，可以作為細(xì)菌和真菌（包括霉菌和酵母）的通用培養(yǎng)基。該研究得出結(jié)論，雖然單獨(dú)使用SDA不適合作為通用環(huán)境培養(yǎng)基，但含有1%葡萄糖的TSA可以將真菌恢復(fù)提高到與SDA相同的水平。這使得TSA與葡萄糖成為一種實(shí)用的選擇，特別是在繁忙的制藥應(yīng)用中，因?yàn)樗试S使用單一培養(yǎng)基進(jìn)行全面的環(huán)境監(jiān)測(cè)。然而，如果使用的瓊脂發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證研究以確保其有效性。
常用瓊脂
至關(guān)重要的是，無(wú)論使用何種培養(yǎng)基，都應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，以支持被培養(yǎng)生物體的生長(zhǎng)。該驗(yàn)證確保培養(yǎng)基能夠可靠地檢測(cè)和支持目標(biāo)微生物的生長(zhǎng)，提供準(zhǔn)確和一致的環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果。通過(guò)了解不同培養(yǎng)基的優(yōu)勢(shì)和局限性并確保適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，微生物學(xué)家可以有效地監(jiān)測(cè)和維護(hù)潔凈室環(huán)境的清潔度。
驗(yàn)證方案示例
1.生長(zhǎng)促進(jìn)測(cè)試：
用10-100CFU的枯草芽孢桿菌、巴西曲霉和其他相關(guān)生物接種TSA和SDA平板。
將TSA在30-35°C下孵育3天，將SDA在20-25°C下孵化5天。
將試驗(yàn)板和對(duì)照板上的CFU數(shù)量進(jìn)行比較，以確保至少70%的回收率。
2.無(wú)菌檢測(cè)：
將未接種TSA和SDA的平板分別在30-35°C和20-25°C下孵育3天和5天。
確保沒(méi)有觀察到微生物生長(zhǎng)。
3.環(huán)境適應(yīng)性測(cè)試：
將TSA和SDA板放置在潔凈室的不同區(qū)域。
使用沖擊空氣采樣器對(duì)空氣進(jìn)行采樣。
在指定條件下孵育平板，并評(píng)估形成的菌落數(shù)量。
通過(guò)遵循這些步驟并遵守監(jiān)管指南，您可以確保潔凈室微生物空氣取樣中使用的瓊脂培養(yǎng)基經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，提供可靠準(zhǔn)確的結(jié)果。
污染控制策略（CCS）
ISO 14698和EN 17141：
ISO 14698和EN 17141都強(qiáng)調(diào)了全面CCS的重要性。該策略涉及識(shí)別潛在的污染源，實(shí)施控制措施，并持續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)估這些措施的有效性。關(guān)鍵組成部分包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、定期監(jiān)控和文件記錄，以確保持續(xù)的合規(guī)性和改進(jìn)
（基于歐盟GMP附件1指南的CCS概述）
應(yīng)在整個(gè)工廠實(shí)施CCS，以確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，并評(píng)估所有控制和監(jiān)測(cè)措施的有效性，以管理產(chǎn)品質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)積極審查CCS，必要時(shí)進(jìn)行更新，并推動(dòng)制造和控制方法的持續(xù)改進(jìn)。其有效性應(yīng)成為定期管理審查的一部分。CCS中應(yīng)參考現(xiàn)有的控制系統(tǒng)，并應(yīng)了解它們的相互作用。
CCS是一份文件化的計(jì)劃，概述了控制制造設(shè)施污染的所有措施和程序。它是良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）指南的關(guān)鍵組成部分，特別是對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)。
為什么CCS很重要
CCS的主要目標(biāo)是確保無(wú)菌藥品不受污染，這對(duì)患者安全至關(guān)重要。通過(guò)系統(tǒng)地控制和監(jiān)測(cè)所有潛在的污染源，制造商可以保持高標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品質(zhì)量并遵守監(jiān)管要求。
在實(shí)踐中：
想象一下，一家制藥公司生產(chǎn)無(wú)菌注射藥物。他們的CCS將包括：
?詳細(xì)的穿衣和洗手程序，以確保人員不會(huì)引入污染物。
?使用隔離器或限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）保護(hù)無(wú)菌環(huán)境免受人為干預(yù)。
?常規(guī)空氣和地表采樣，以盡早檢測(cè)任何微生物污染。
?為所有在潔凈室工作的員工定期舉辦培訓(xùn)課程，以加強(qiáng)良好的無(wú)菌操作。
總之，CCS就像是在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中保持清潔和無(wú)菌的詳細(xì)藍(lán)圖，確保患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量的最高標(biāo)準(zhǔn)。
污染源及控制措施常見(jiàn)污染源
?人員產(chǎn)生的顆粒：皮膚鱗片、頭發(fā)和衣物纖維。
?設(shè)備和材料：引入潔凈室的機(jī)械和材料。
?暖通空調(diào)系統(tǒng)：過(guò)濾不足或系統(tǒng)維護(hù)不善。
?工藝和清潔程序：制造工藝和無(wú)效的清潔方法。
控制措施
?空氣過(guò)濾：使用HEPA過(guò)濾器去除空氣中的顆粒物。
?滅菌：對(duì)設(shè)備和材料進(jìn)行滅菌，以消除微生物。
?限制進(jìn)入：僅限經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的合格人員進(jìn)入潔凈室。
?監(jiān)測(cè)和測(cè)試：定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，以確?？刂拼胧┯行?。
（EUGMP附件1:2022關(guān)于污染控制策略的聲明）
案例研究：RAC系統(tǒng)實(shí)施
RAC系統(tǒng)被集成到制藥潔凈室環(huán)境中，以持續(xù)監(jiān)測(cè)用于ATMP無(wú)菌處理的生物安全柜內(nèi)的空氣污染物。該系統(tǒng)配置為以1 CFM的速度對(duì)空氣進(jìn)行采樣，確保最佳的沖擊速度和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)收集。
（ATMP無(wú)菌加工中BSC柜的環(huán)境監(jiān)測(cè)概述）
結(jié)果和好處
?提高合規(guī)性：該系統(tǒng)符合所有監(jiān)管要求，包括歐盟GMP附件1。
?增強(qiáng)數(shù)據(jù)完整性：實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)收集和記錄確保了準(zhǔn)確可靠的監(jiān)控。
?降低污染風(fēng)險(xiǎn)：持續(xù)監(jiān)測(cè)可立即檢測(cè)和應(yīng)對(duì)污染事件。
設(shè)置和集成
RAC系統(tǒng)被集成到制藥潔凈室環(huán)境中，以持續(xù)監(jiān)測(cè)用于ATMP無(wú)菌處理的生物安全柜內(nèi)的空氣污染物。該系統(tǒng)配置為以1 CFM的速度對(duì)空氣進(jìn)行采樣，確保最佳的沖擊速度和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)收集。
結(jié)論
持續(xù)的微生物監(jiān)測(cè)是保持潔凈室環(huán)境無(wú)菌的一個(gè)基本方面。RAC系統(tǒng)具有先進(jìn)的功能并符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，為持續(xù)的環(huán)境監(jiān)測(cè)提供了有效的解決方案。實(shí)施ISO 14698和EN 17141中概述的強(qiáng)大CCS對(duì)于確保產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全至關(guān)重要
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