潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測作為污染控制策略（CCS）的重要組成部分。評估和定義粒子、微生物監(jiān)測所需的合適取樣點、取樣類型、取樣量和取樣頻率，這些要素用于執(zhí)行潔凈環(huán)境系統(tǒng)性能確認(rèn)（EMPQ）。
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?PIC/SPE 009-14?GMP?– 附錄1 無菌藥品
?歐盟藥品法規(guī)GMP?– 附錄1 無菌藥品
?《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂》及附錄
?現(xiàn)行版中國藥典
?現(xiàn)行版美國藥典
1、靜態(tài)環(huán)境監(jiān)測點位
可按照ISO 14644-1的數(shù)量規(guī)則進(jìn)行均勻布點，亦可根據(jù)風(fēng)險評估及氣流流型數(shù)據(jù)增減點位。動態(tài)環(huán)境監(jiān)測點位則需要通過風(fēng)險評估輸出，風(fēng)險評估又基于工藝流、人物流的關(guān)鍵復(fù)雜性、暴露情況、所涉及的操作與距離、常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)（若有）、確認(rèn)期間獲得的數(shù)據(jù)以及環(huán)境中分離的典型微生物菌群知識。
在執(zhí)行評估之前需定義幾個要素：范圍、風(fēng)險因素、風(fēng)險管理工具及風(fēng)險因素評級標(biāo)準(zhǔn)。評估流程一般為定義關(guān)鍵、非關(guān)鍵區(qū)，識別范圍內(nèi)風(fēng)險因素，評估風(fēng)險因素等級，根據(jù)風(fēng)險等級策略布點定頻率，執(zhí)行監(jiān)測進(jìn)行風(fēng)險控制，得到數(shù)據(jù)獲得風(fēng)險降低及接受。
6、氣流可視化研究，即煙霧研究，特別關(guān)注氣流的死角部位，可作為區(qū)域最差點。
式中VS代表取樣點單次取樣最低量，用L表示；
Cn,m代表相關(guān)等級規(guī)定的最大被考慮粒徑的等級限值；
20代表當(dāng)粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到的粒子數(shù)。
示例：
采用中國GMP (2010年修訂) 潔凈區(qū)B級粒子靜態(tài)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，該級別靜態(tài)下考慮到的粒徑為5.0μm，標(biāo)準(zhǔn)為29/立方米，計算VS為(20/29)x1000≈689.7L。故潔凈區(qū)B級靜態(tài)下粒子單次取樣量應(yīng)不低于689.7L。但日常監(jiān)測時考慮到采樣設(shè)備的流量速率和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格，會直接測試到700L或1000L。
因此，建議日常粒子監(jiān)測單次取樣量：
A級，動靜態(tài)均為1000L；
B級靜態(tài)1000L、動態(tài)100L；
C、D級動態(tài)靜態(tài)均為100L。
1、確定監(jiān)測頻率
合理的環(huán)境監(jiān)測項目應(yīng)當(dāng)平衡高效利用資源和監(jiān)測頻率這二者的關(guān)系，只有這樣才有意義。在歐洲，關(guān)于監(jiān)測頻率方面的指導(dǎo)資源非常有限，USP規(guī)定的監(jiān)測頻率不一定適用于所有的設(shè)備?？梢詮腎SO標(biāo)準(zhǔn)獲取一定的指導(dǎo):主要是ISO14644 and ISO 14698.然而，這些標(biāo)準(zhǔn)不一定符合法律指導(dǎo)性文件，因為它們適用于多個行業(yè)的受控環(huán)境，不僅僅是標(biāo)準(zhǔn)更高的藥品行業(yè)。
在確定環(huán)境控制程序時，不同控制區(qū)域的監(jiān)測頻率可以基于每個功能區(qū)的“關(guān)鍵因子”來確定。
2、關(guān)鍵因子
監(jiān)測頻率所基于的臨界機制目的在于監(jiān)控關(guān)鍵工序步驟。因此，同相對封閉的初階段生產(chǎn)工序而最終制劑工序所接受的監(jiān)控更多。
使用關(guān)鍵因子是一種基于各個關(guān)鍵區(qū)域風(fēng)險分析以確定監(jiān)測頻率的方法。風(fēng)險評估涉及到任何風(fēng)險對產(chǎn)品的潛在影響。如，室溫下開放式操作區(qū)域，長期暴露時間，存在水，這些將構(gòu)成高風(fēng)險并影響更高的風(fēng)險級別。相反地，密閉工藝的區(qū)域，溫度較低的區(qū)域形成更低的風(fēng)險及相關(guān)風(fēng)險級別。
從1到6，”1″為最關(guān)鍵的，而“6”為最不關(guān)鍵的，無菌灌裝操作為1分;最終制劑工序為2分，開放式操作工藝為3分等等。每位使用者都必須在特定區(qū)域使用該打分表并使用支持性理由來定義?；谠u分表的監(jiān)測頻率的舉例見圖表1，其應(yīng)用舉例見圖表2.
圖表1 ?監(jiān)測頻率關(guān)鍵因子
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每個控制區(qū)域都將針對設(shè)定參數(shù)進(jìn)行評估并使用使用一系列指導(dǎo)性問題來確定監(jiān)測頻率。確定標(biāo)準(zhǔn)要考慮兩個主要區(qū)域:更多監(jiān)測點的區(qū)域和更高監(jiān)測頻率的區(qū)域。這些要素的例子如下:
給予更多監(jiān)測點的區(qū)域包括
“較臟”活動在潔凈活動鄰近的室內(nèi)進(jìn)行，即使是后期工序是潔凈活動。
人員流動較多的區(qū)域(假設(shè)人是最主要的微生物污染源)?？赡馨ㄗ呃群透率?。
轉(zhuǎn)移通道。
接受物料進(jìn)入的區(qū)域。
物料準(zhǔn)備活動和放置活動持續(xù)時間(如:一個30分鐘的工序相比一個6少時的操作，關(guān)鍵因子更低)。
需要更高的監(jiān)測頻率
相比寒冷區(qū)域的溫暖或室溫區(qū)域。
相比干燥、室溫區(qū)域的有水或水池的區(qū)域。
相比短時間敞開或封閉工序(取決于產(chǎn)品風(fēng)險暴露時間)的開放性操作工序或開放式工廠生產(chǎn)線。
最終制劑步驟，純化，分裝，產(chǎn)品灌裝等。
一旦確定了每個控制區(qū)的監(jiān)測頻率，就應(yīng)當(dāng)定期回顧?；仡櫩赡馨l(fā)現(xiàn)房間狀態(tài)的變化從而需要改變監(jiān)測頻率或改成這個房間內(nèi)使用不同的取樣方式。比如回顧一年暑假后，部分房間的表面取樣結(jié)果高于空氣取樣結(jié)果，在這種情況下，微生物學(xué)家可能選擇改變監(jiān)測頻率并更多地做表面取樣?；蛇@些數(shù)據(jù)，將更多地關(guān)注清潔消毒行為和頻率。
圖表2 關(guān)鍵因子的應(yīng)用
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